Etude théorique des interactions entre protéines

Des méthodes expérimentales de biologie permettent de prédire les interactions
entre les protéines à l’échelle de la cellule. Cependant, le taux élevé de faux positifs
dans ces prédictions rend nécessaires leurs validations par des méthodes de biologie
computationelle. Certaines de ces méthodes utilisent les structures connues
de dimères cristallographiques pour modéliser et éventuellement valider l’interaction
entre deux protéines. Deux des aspects importants de ces méthodes dites de
“modélisation par homologie” sont d’une part, la constitution d’une bibliothèque
de modèles structuraux et d’autre part, la fonction d’énergie utilisée pour évaluer
la stabilité de l’interaction protéine-protéine modélisée.
Dans ce contexte, différentes fonctions de score ont été développées pour la
validation et la reconnaissance des interfaces biologiques entre les protéines. Nous
avons construit et testées ces fonctions de scores à l’aide de cas simples, où les
structures des complexes protéine-protéine étaient connues. Les fonctions utilisent
des potentiels statistiques de contact entre résidus pour évaluer la stabilité d’une
interface. Les potentiels reposent sur des alphabets d’acides aminés simplifiés à
2, 3 4, 6 et 20 types. Un des résultats notable est que, malgré une différence de
complexité, les fonctions d’énergie à 6 et 20 classes de résidus ont des performances
comparables pour la reconnaissance d’interfaces protéine-protéine. Cela suggère
que 6 groupes de résidus soigneusement choisis suffisent à encoder nombre des
spécificités des contacts résidu-résidu, entre les protéines.
Ces fonctions de score ont ensuite fait partie d’une étude, plus large, sur
l’application de la modélisation par homologie à la construction des interfaces
protéine-protéine. Les structures de plus de 730 dimères ont été regroupées en
40 groupes de structures homologues. Chacune de ces structures est tour à tour
utilisée comme modèle d’interaction pour toutes les paires de séquences des complexes
du même groupe. Puisque les modes d’association natifs sont connus, la
précision de la méthode de construction et d’évaluation des interfaces a pu être
jugée de fa¸con rigoureuse. Les stabilités des différents modèles suggèrent, le plus
souvent, une préférence marquée des séquences pour leurs modes d’association natifs.
Néanmoins, des modes d’association alternatifs, distants du mode biologiques
peuvent être rencontrés. Nous verrons également, quelques cas de similarités frappantes
entre complexes dont les séquences ne sont pourtant pas homologues.