Identification des éléments clefs du métabolisme des lipides et de leurs régulateurs

Pierre Blavy

La quantité totale de lipides et la composition en acides gras participent au déterminisme de
la qualité des produits carnés et jouent un rôle dans de nombreuses pathologies. Par conséquent
la maitrise du métabolisme des lipides constitue un important enjeu industriel et de santé
publique.
De nombreuses données expérimentales et bibliographiques sont actuellement disponibles
sur le métabolisme des lipides dans différentes espèces. Néamoins, la hiérarchie d'importance
des voies métaboliques et les régulateurs clefs de ce métabolisme dans différentes conditions
expérimentales restent mal connus. Cette these propose d'utiliser les outils de la modélisation
pour intégrer les données disponibles sur le métabolisme des lipides et des acides gras.
Pour cela, deux modèles complémentaires ont été développés : un modèle dynamique simple
comprenant le minimum de fonctions biologiques et de régulations nécessaire pour expliquer des
données expérimentales métaboliques, et un modèle à large échelle comprenant un maximum
d'informations issues des bases de données de connaissances.
Le premier est un ensemble d'équations différentielles ordinaires décrivant les principales
voies biochimiques du métabolisme des lipides indépendamment de l'espèce, de l'organe et des
conditions expérimentales. Ce modèle a été confronté aux données biologiques décrivant les
variations des acides gras dans le foie et le tissu adipeux lors de 72 heures de mise à jeun
chez des souris de génotype sauvages et knockout pour PPAR (un facteur de transcription
responsable notamment de l'activation de l'oxydation des acides gras). Nous mettons ainsi
en évidence l'importance de la captation des acides gras sanguins par le foie, de l'oxydation
hépatique des acides gras mais aussi et de maniere plus surprenante, des voies de désaturation
et élongation des acides gras actives meme chez l'animal a jeun. L'existence d'un régulateur
inconnu de l'élongation-désaturation des acides gras autre que PPAR est également suggérée.
Le second modèle est un graphe d'influence qui réunit un maximum d'informations bibliogra-
phiques pour les croiser avec des données transcriptomiques obtenues à haut débit. L'analyse de
trois bases de connaissances bibliographiques (Gardon, une base interne experte ; TRANSPATH
et Ingenuity, deux bases commerciales) a permis de mettre en évidence une forte complémenta-
rité de la bibliographie extraite et des influences exploitables qu'elles référencent. Suite à cette
analyse un graphe d'influence a été construit et l'analyse de sa topologie a permis de mettre en
évidence les éléments les plus connectés possédant un lien avec le métabolisme énergétique.
Ces deux démarches ont souligné l'intéret de la modélisation pour mettre en exergue des
voies connues mais aussi inconnues, et suggérer ainsi de nouvelles expérimentations.