Modélisation de réseau de régulation en médecine (VIH et p53-Mdm2)

Cette présentation se déroulera en deux parties :

(1) Modélisation de la dynamique de l’infection VIH
Les patients infectés par le VIH se voient proposer des traitements anti-viraux lourds (avec des effets secondaires handicapants) qui sont destinés à être mis en place à vie. Les différentes souches de virus, les mutations, les résistances ou tout simplement les spécificités de chaque patient conduisent parfois à interrompre ou à modifier le traitement après quelques semaines d'observation.
Ce travail s'inscrit dans une thématique pluridisciplinaire et son objectif a été d'étudier la modélisation mathématique de l'évolution de l'infection VIH/SIDA pour une aide précoce au diagnostic clinique. Notre approche a consisté à modéliser l'évolution des dynamiques de l'infection (essentiellement la dynamique de la charge virale, du taux de CD4 et de CD8) dans le but de prédire son évolution. Cette modélisation met en jeu plusieurs paramètres (liés à la virulence du virus et à l'état du système immunitaire du malade) qui nous permettent d'interpréter et de caractériser certains phénomènes encore mal connus de l'infection. Nous présenterons de manière concise l’identifiabilité des systèmes dynamiques non-linéaires (avec application au modèle 3D) ainsi que la manière dont cette modélisation peut être utilisée pour l'aide à la prise en charge thérapeutique du malade. D'un point de vue technique, il a fallu développer un outil d'identification ad hoc qui permet de calculer les paramètres de l'infection à partir d'un faible nombre de mesures. Les résultats obtenus (grâce à un essai clinique mis en place par le CHU de Nantes) montrent que les patients en échec thérapeutique, peuvent être précocement détectés par l'analyse mathématique de leurs paramètres respectifs.

(2) Modélisation du réseau de régulation p53-Mdm2
(Désolé pour ce résumé en anglais)
The p53 tumour suppressor protein is known to be a key agent in preventing the proliferation of genetically unstable cells. It is a transcriptional factor for a large number of target genes, including its own negative regulator Mdm2, and has been discovered to be involved in a wide range of processes that govern cell cycle arrest, DNA repair, and apoptosis. To model the dynamics of the p53-mdm2-DNA damage network upon irradiation we combined a multilevel logical modelling method with differential and stochastic approaches. The logical description provides a powerful way to analyze influence diagrams and unveil all the dynamical potentialities of a network. It also highlights the link between the structure of a regulatory network and its dynamical properties. The differential and stochastic approaches allow one to incorporate details and provide more quantitative information on the evolution dynamics. The combination of these different modelling methods allowed us to capture the rich variety of behaviour to be expected for the p53-mdm2 network and to account for the observed variability from cell-to-cell and between different cell-types.