Outils pour l’analyse et la prédiction ab initio de la relation séquence – structure locale – flexibilité dans les protéines globulaires.

La flexibilité des protéines est une propriété majeure de ces macromolécules, elle est essentielle à la réalisation de leur fonction biologique. Pour mieux appréhender ces fonctions protéiques à un niveau moléculaire, les analyses structurales doivent prendre en compte cette flexibilité.
En 2006, une bibliothèque de 120 fragments chevauchants de 11 résidus de long a été développée au sein du laboratoire. Chacune des 120 classes structurales qui la composent est représentative des structures locales connues. Une méthode de prédiction des structures locales à partir de la séquence a été mise en place s’appuyant sur de fortes relations séquence-structure (Benros et al., Proteins, 2006). Récemment, la prise en compte de données évolutionnaires couplée à l’utilisation de Machines à Vecteurs de Support a permis d’améliorer cette prédiction et d’obtenir un taux de prédiction très satisfaisant de 63% d’approximation correctes. Nous avons de plus développé un indice de confiance permettant d’évaluer directement la qualité de la prédiction et ainsi d’identifier les régions plus difficile à prédire (Bornot et al., Proteins, 2009).
Parallèlement, nous avons étendu notre étude à l’analyse la prédictibilité structurale des séquences d’acides aminés en fonction de leur flexibilité structurale au sein des protéines. Une analyse des propriétés dynamiques des structures locales a été menée en s’appuyant sur (i) les B-facteurs issus des expériences de cristallographie et (ii) les fluctuations du squelette polypeptidique observées lors de simulations de dynamique moléculaire. Ces deux visions complémentaires ont permis de mettre en évidence d’une part, des propriétés dynamiques spécifiques en fonction des structures locales et d’autre part, une corrélation entre le degré de flexibilité et le taux de prédiction des classes structurales.
Finalement, ces analyses de la relation flexibilité-structure ont permis le développement d’une stratégie de prédiction originale et compétitive à partir de la séquence et s’appuyant notre méthode de prédiction des structures locales.


Travail commun de Aurélie Bornot, Catherine Etchebest & Alexandre G. de Brevern INSERM UMR-S 665, Dynamique des Structures et Interactions des Macromolécules Biologiques (DSIMB), Université Paris Diderot - Paris 7, Institut National de Transfusion Sanguine (INTS),